首次实现药物减重超20%，礼来tirzepatide三期结果出炉
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当地时间4月28日，礼来公布其GLP1R/GIP双激动剂tirzepatide治疗肥胖症或超重群体的全球3期临床试验SURMOUNT-1的关键数据。结果显示，tirzepatide （5mg、10mg、15mg）治疗组患者第72周时减重效果均显著优于安慰剂对照组，同时接受最高剂量（15mg）tirzepatide治疗的亚组平均体重降低22.5%（约24公斤），其中63%的受试者体重降低至少20%。新闻稿指出，这是在3期临床试验中首个将体重平均降低超过20%的在研药物。
低剂量组平均体重下降16%，高剂量组平均下降22.5%
tirzepatide是一种每周注射一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂。GIP是一种激素，可以补充GLP-1受体激动剂的作用，临床前模型已证明GIP可以减少食物摄入并增加能量消耗，从而使体重减轻，并且GIP与GLP-1受体激动剂联合使用时，可能会对血糖和体重产生更大的影响。
SURMOUNT-1研究是tirzepatide在肥胖患者中开展的第一项全球III期多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照试验，共入组2539名伴有至少一种疾病（高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或心血管疾病，但不伴有糖尿病）的肥胖或超重患者，受试者按1:1:1:1分组接受5mg、10mg、15mg的tirzepatide或安慰剂治疗，以评估在低卡路里饮食和增强运动基础上添加使用tirzepatide与安慰剂的减重疗效和安全性差异。
试验结果显示，在治疗72周之后，tirzepatide 5mg、10mg、15mg和安慰剂组，受试者体重较基线分别平均减轻 16.0%（16.1kg）、21.4%（22.2kg）、22.5%（23.6kg）和2.4%（2.4kg），减重超过5%的患者比例分别为89.4%、96.2%、96.3%和28%。同时，5mg组32%的个体减重超过20%，10mg组这一比例为56%，15mg组为63%。
安全性方面，常见的不良事件为胃肠道反应，通常为轻度至中度，tirzepatide 5mg、10mg和15mg治疗组分别为恶心：24.6%、33.3%、31.0%，腹泻：18.7%、21.2%、23.0%，呕吐：8.3%、10.7%、12.2%，便秘：16.8%、17.1%、11.7%。这些症状在安慰剂组中分别为9.5%、7.3%、1.7%、5.8%。
礼来产品开发副总裁Jeff Emmick博士表示：“tirzepatide是在3期临床试验中首个将体重平均降低超过20%的在研药物，这些结果增强了我们对它帮助肥胖群体的潜力的信心。”
另据《金融时报》报道，Emmick表示tirzepatide的效果类似于减肥手术，但没有并发症，没有入侵性治疗带来的担忧，最新的试验结果可能会加快该药的审批进程。
目前礼来还在多项其它3期临床试验中检验tirzepatide治疗不同类型肥胖群体的效果，预计这些试验有望明年获得结果。
GLP-1受体激动剂，减肥药开发热点
肥胖已经成为一种全球性疾病，过度肥胖可增加II型糖尿病发病率，还会诱发三高、肝硬化等多种慢性疾病，严重缩短预期寿命。当前的减重手段中，减重手术属于有创治疗，且术后依旧有可能发生反弹作用，而减肥药则多数会发生副作用。近年来，GLP-1受体靶点正在成为减重药研发的主流方向，GLP-1受体激动剂在降低血糖的同时还可以通过抑制食欲来降低体重，实现减肥，已有临床证明了其良好的减重效果和安全性优势。
2014年12月，FDA批准了首个GLP-1受体激动剂用于减肥适应症，诺和诺德利拉鲁肽拔得该头筹，三期临床结果显示，60%的肥胖症患者注射利拉鲁肽后体重下降5%，而1/3患者体重的降幅能达到10%。2021年6月，诺和诺德的GLP-1激动剂司美格鲁肽获得美国FDA批准，司美格鲁肽的IIIa期阶段的4项临床试验数据显示，每周皮下注射1次2.5mg，减重在16.9%-18.2%。2021年，利拉鲁肽和司美格鲁肽共计为诺和诺德带来84亿丹麦克朗（约13.35亿美元）的销售业绩。
此前有行业人士表示，以往上市的减肥药多数减重效果徘徊在5%-10%的区间，且副作用大、连续性差，如果能减重15%以上，是非常具有市场前景的。因此，此次礼来tirzepatide低、中、高剂量组各16%、21.4%、22.5%的平均减重效果无疑让人瞩目，且与已上市的诺和诺德的产品相比，目前数据显示更加优异。同时，tirzepatide作为一款GLP1R/GIP双激动剂，从作用机理上来看，其协同减重效果更加优越，并对血脂、血糖的代谢等起到改善作用。Evaluate曾预测，tirzepatide上市后到2026年的销售峰值将达到50亿美元。
此外值得一提的是GLP-1受体激动剂研发进展同样迅猛的辉瑞和锐格医药。今年2月，辉瑞起诉两名前雇员及其公司锐格医药，辉瑞认为锐格医药窃取与辉瑞正在开发的糖尿病和肥胖症治疗相关的商业机密。双方的在研药物口服小分子GLP-1受体激动剂正是这场诉讼的焦点。资料显示，锐格医药的小分子GLP-1R激动剂RGT-075，可用于治疗II型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等适应症，目前已经已进入II期临床。辉瑞的同类药物代号为PF-06882961（Danuglipron），潜在优势包括能够实现血糖和体重的有效控制，不同于口服大分子GLP-1RA、不受食物或剂量限制，可开发用于单药或联合用药，目前，PF-06882961在国外的I期临床研究已完成且获得了积极的数据。在诉状中，辉瑞认为锐格医药所推出的药物与辉瑞“惊人相似”，该诉讼现已由美国康涅狄格州联邦法院受理。
文 | 医谷
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